这种病毒来势汹汹,过半的病房被占据,严重者致死！

　　今年，南方多个医院的儿科都遭到这种病毒的肆虐。笔者所在的医院，高峰期的时候，有接近一半的肺炎与这种病毒相关，而且不少重症病例，严重者致死。为了减少院内交叉感染，许多科室腾出专门的病房集中收治该病毒的肺炎患儿，高峰期甚至过半的病房都被占据。那么，究竟是何方妖孽呢?我们从一个重症病例谈起。

      那天夜班，接诊了一个重症病例。当得知是从本地知名大学附属医院转诊而来的，我知道这个病例应该不简单。

　　这是一个3岁的男孩子(化名：阿翔)，营养不良状，看上去身材瘦弱，竟然只有10kg。发热、咳嗽已经有超过半个月了，多次到A医院就诊，病情却依然逐渐加重。一开始就是中高热，每天发热4~6次，服用退热药，几乎药效一过就再次发热。先是在A医院的门诊治疗了一周，发热没有丝毫缓解，咳嗽也逐渐增多。一开始只是考虑急性上呼吸道感染(俗称“感冒”)，给予对症支持治疗。在门诊先后用了三种抗生素，两种头孢，一种阿奇霉素，然而疗效欠佳。第8天，发热、咳嗽增多，呼吸也明显增快，并伴有喘息。再次到A医院就诊，医生听诊认为阿翔可能已经演变成肺炎了，查血常规+CRP(C反应蛋白)大致正常，拍片显示双肺炎症。考虑病情进展快，收入住院治疗。查提示多种病原体阳性，包括血清EB病毒IgM抗体阳性，支原体IgM抗体阳性，军团菌IgM抗体阳性，腺病毒IgM抗体阳性，乙型流感病毒IgM抗体阳性;咽拭子单纯疱疹病毒病毒、细小病毒、巨细胞病毒拷贝阳性。

　　这下让医生犯愁了，到底是哪一种病原体感染，导致疾病在治疗下仍逐步进展?还是存在多种病原体感染呢?或者先后感染不同的病毒或细菌感染?

　　1.你认为阿翔是哪种感染类型?( )

　　A.一种病原体感染

　　B.多种病原体感染

　　C.不同阶段，先后不同的病原感染

　　D.先有一种病原体感染，之后合并其他病原体感染

　　2.如果考虑一种病原体占主导地位，你认为可能是哪一种?( )

　　A.腺病毒

　　B.流感病毒

　　C.支原体

　　D.军团菌

　　E.单疱病毒或巨细胞病毒

　　A医院的医生显然也存在这种困惑，从处方的药物可见一斑。

　　入院后，先后使用多种抗病毒和抗生素，其中抗病毒药包括阿昔洛韦、更昔洛韦、奥司他韦，针对病原检测中的单纯疱疹病毒、巨细胞病毒、腺病毒、EB病毒和流感病毒;抗生素方面，除了门诊所使用的两种头孢外和阿奇霉素之外，也升级为三代头孢，甚至升级到高级抗生素——替考拉宁(该抗生素一般用于严重的革兰氏阳性球菌感染，通常在青霉素类和头孢类抗生素治疗失败的情况下使用)。

　　支持治疗方面，给予丙种球蛋白，用于抑制和中和炎症因子，提高IgG功能等发挥作用;糖皮质激素抗炎。

　　3.下列哪种抗病毒药对流感的疗效确切?( )

　　A.阿昔洛韦

　　B.更昔洛韦

　　C.奥司他韦

　　D.缬更昔洛韦

　　4.下列哪种病毒具有疗效确切的抗病毒药?( )

　　A.巨细胞病毒

　　B.EB病毒

　　C.流感病毒

　　D.单纯疱疹病毒

　　从用药情况看，A医院先后使用5种抗生素(逐步升级)和3种抗病毒药，加上丙球和激素，可以说“飞机”和“大炮”都上了，然而却丝毫没有阻止凶猛的疾病，并且还逐渐加重了。就这样治疗了10天，阿翔仍有反复发热和咳嗽，喘息越来越厉害，并且逐渐出现烦躁不安，抗拒各种治疗。

　　查胸部CT示双肺有实变影，其中右肺大片实变影，显然病情加重了。

　　图一：转入我院当天胸片：双肺多发斑片影并局部肺实变，可见右肺显著，符合肺炎表现

　　转诊我院时，患儿烦躁不安，不吸氧的时候，血样饱和度下降到82%;而安静的时候，面罩吸氧下血样饱和度可维持在92%~97%——这提示患儿对吸氧已经依赖，肺部病变严重，需要持续吸氧来维持。

　　我们知道，正常人氧饱和度在95%以上，当血氧饱和度在90%~95%时，安静状态下可以没有明显的缺氧症状，只是在活动的时候出现胸闷、气短等不适。

　　而如果血氧饱和度低于90%，患儿会出现明显的缺氧症状，而此时如果不能得到及时的控制，可能出现血氧饱和度断崖式下降，从而威胁生命。

　　患儿呼吸急促、鼻翼煽动、三凹征、喘憋并且有轻微口唇发绀，不吸氧时血氧饱和度下降至90%以下，血气氧分压低于60mmHg，显然患儿已经出现了严重的呼吸衰竭。因此，诊疗的第一步要先想办法维持患儿的血氧饱和度。

　　阿翔在吸氧下，如果能保持安静，氧饱和度可以维持在90%以上，但麻烦的是他烦躁不安，不肯吸氧，也不肯雾化，不断把面罩从脸上扯掉。

　　5.重症肺炎出现烦躁不安需要考虑哪些可能性?( )

　　A.重症肺炎缺氧、呼吸费力，容易烦躁

　　B.需要考虑性格原因，鉴别烦躁和娇气任性

　　C.注意重症肺炎并发颅内感染的可能性

　　D.重症肺炎时，罕见情况下可诱发中毒性脑病

　　于是，我们给予镇静药，试图让患儿安静下来，减少氧气消耗和配合吸氧，以保证身体有足够的供氧;同时，给予雾化扩张支气管，抑制气道炎症和减轻水肿;垫高肩膀，头稍后仰，以充分开放气道;间断吸痰，保持气道通畅。经过这样处理，患儿逐渐安静地睡着，气促喘息稍好转，血氧饱和度也能维持在92%以上。

　　接下来，面临的一个严峻的问题：

　　患儿究竟是什么类型的感染?

　　是一种病原体感染还是多种病原体感染?

　　是不同阶段、先后不同的病原感染，还是先有一种病原体感染，之后合并其他病原体感染?

　　首先，患儿究竟是什么类型的感染?

　　整个病程中，患儿多次在门诊和住院查血白细胞都不高，CRP轻度升高。而且，患儿军团菌IgM抗体阳性，A医院认为不能排除细菌感染的可能，因此先后使用了5种抗生素，并且一种比一种更高级。

　　6.关于C反应蛋白的说法中，正确的是( )

　　A.CRP升高通常就意味着细菌感染，需要使用抗生素

　　B.C反应蛋白是一种急性时相蛋白，可以见于机体各种应激反应，如手术、创伤等

　　C.CRP可以作为独立指标，来鉴别细菌感染还是病毒感染

　　D.如果CRP和白细胞都升高，一定是细菌感染

　　一直以来有个误解，即认为CRP升高就是细菌感染。CRP是一种急性时相蛋白，常见于机体急性炎症。实际上，当机体受到感染或组织损伤时，身体应激下肝细胞合成的具有帮助识别和清除病原的蛋白质。

　　CRP=细菌感染?NO!实际上病毒感染、心肌损伤、手术创伤、肿瘤和免疫性疾病时，CRP都可以有一定程度上升高，如川崎病(免疫紊乱性疾病)CRP可以高达上百。

　　那么，为什么许多医生会认为CRP是细菌感染的指标呢?

　　有研究表明，CRP对细菌感染的敏感性为93.7%，特异性为13.2%。也就是说，CRP对于细菌感染而言敏感性高、特异性差。换句话说，细菌感染时CRP常明显升高，但CRP升高并不能说就是细菌感染。而许多人搞混了敏感性和特异性概念的区别。严格来说，CRP并不完全是感染的观察指标，目前并没有一个可靠的参考阈值用以界定细菌感染还是病毒感染。

　　那么，应该如何来区分细菌感染还是病毒感染呢?

　　笔者认为，需要综合分析，而不能单纯凭一个指标就断定是哪种感染。至少包括以下4个方面：

　　(1)白细胞总数：一般来说，细菌感染白细胞总数升高，病毒感染白细胞总数降低(不绝对)。

　　这是由于细菌侵入机体后，其趋化因子和补体活化产物作用下，使得吞噬细胞入血并向感染部位移行，以起到抗菌作用，使得白细胞总体上升高，并且常以中性粒细胞升高为主。而病毒恰好相反，由于在细胞内复制，引起白细胞死亡，因此导致白细胞总数下降。当然也不绝对，如严重细菌感染时，骨髓抑制，白细胞也可能会下降。

　　(2)降钙素原和CRP：PCT对细菌检测的敏感性为92.7%，特异度为63.2%;CRP对细菌感染的敏感性为93.7%，特异性为13.2%。

　　由此可见，细菌感染时，CRP和PCT可能都会升高，PCT对于细菌感染的预测价值高于CRP。

　　(3)对治疗的反应：细菌感染，通常来说在正确使用抗生素后会有好转，而病毒感染则无效，甚至在滥用抗生素后诱发菌群失调和二重感染。

　　(4)临床特点：不同的感染部位常常意味着不同的病原体。

　　如皮肤化脓性感染常见于金黄色葡萄球菌感染，而手足口病为病毒感染，而肺炎和脑炎可以是细菌性也可以是病毒性。其中，脑炎可以通过脑脊液常规、生化、病原鉴别细菌感染还是病毒感染。而肺炎，如果有脓痰、脓胸或肺脓肿等，常意味着细菌感染。

　　总之，判断是细菌感染还是病毒感染，不能仅凭其中一项，而应该综合分析来判断。以本案例来说，患儿多次查血常规白细胞总数一直不高，CRP仅仅稍高，咳痰以白痰为主，而且给予抗生素治疗临床并没有好转，WBC、CRP和PCT也没有呈现上升的趋势，这些都指向可能是病毒感染，而不是细菌感染。

　　7.下列关于医学的局限性说法中正确的是( )

　　A.医学是对于疾病和治疗来说，总是确切的、无可辩驳的

　　B.医学总是能准确地诊断某个疾病，而采用统一的、无差别的治疗方法

　　C.医学是一门循证医学，概率的科学，很多时候并不能给出很确切的答案

　　D.医生在治疗某个病例时，常常需要边治疗、边评估、边调整，有时候甚至到完全康复了，一些临床问题也仍有存疑

　　事实上，A医院之所以使用抗生素，也绝非没有依据：

　　(1)尽管患儿白细胞不高，但中性粒细胞比值一直偏高，甚至高达80%，许多人会以此判断为细菌感染。这种观点源于没有理解细菌感染引起白细胞升高的机制，其实在白细胞总数不高，甚至偏低的时候，去判断白细胞的分类的意义是值得商榷的。

　　(2)军团菌IgM抗体阳性;

　　(3)严重病毒感染时可以混合其他病毒、细菌和支原体等感染;

　　(4)患儿检出多种病原体阳性，不除外免疫缺陷可能，而免疫缺陷多重感染时常合并细菌感染;

　　(5)治疗中，患儿病情仍呈进展趋势，医生担心合并细菌感染。

　　综上所述，笔者倾向于认为，患儿主要为病毒感染，病程长、病情重，有合并细菌感染的风险，推荐只是预防性应用抗生素，而无需使用高级抗生素或者联合应用多种抗生素。

　　第二个重要的问题，患儿是哪一种病毒感染?

　　患儿起病之初，便以高热为主，伴有咳嗽逐渐加重，并出现气促、喘息，伴全身中毒症状;早期缺乏肺部体征，表现类似感冒，随后逐渐出现湿罗音和喘鸣音，伴鼻翼煽动，三凹征明显，心率增快，烦躁不安，易激惹;血腺病毒IgM阳性;早期影像学正常，随后表现为散在炎症，逐渐发展为肺部实变影。

　　可以说，无论是起病特点、症状和体征，还是影像学和病原学都完全符合腺病毒肺炎的诊断。随后，我院的咽拭子、肺泡灌洗液的PCR检查都证实为腺病毒肺炎。

　　8.下列关于腺病毒的说法中正确的是( )

　　A.腺病毒至少有90个基因型，分为A-G共7个亚属

　　B.腺病毒为呼吸道感染的常见病毒，可以导致眼结膜炎、喉炎、支气管炎、肺炎

　　C.腺病毒也可以导致膀胱炎、胃肠炎和脑炎

　　D.重症肺炎以3型及7型多见，HAdV-7B型是2019年我国南方发病地区主要流行株

　　9.关于腺病毒的流行病学说法中正确的是( )

　　A.人腺病毒感染潜伏期一般为2~21天，平均3~8天

　　B.潜伏期末至发病急性期传染性最强

　　C.无症状的隐性感染者也可能是传染源

　　D.传播途径包括飞沫、接触和粪口传播

　　E.腺病毒好发于6个月~5岁，尤其是2岁以下儿童

　　腺病毒肺炎可以混合感染其他病原体，加重病情，增加死亡风险，更容易导致后遗症。但是，值得一提的是《儿童腺病毒肺炎诊疗规范(2019年版)》特别指出，“腺病毒肺炎出现混合感染，多见于发病7天以后，因此发病初期少见，即使有白细胞和CRP轻度升高，也不推荐在肺炎初期即使用高级广谱抗生素，这不仅对原发病治疗无益，且容易继发后期混合感染，尤其是耐药细菌和侵袭性真菌感染，加重治疗难度并影响预后。”

　　那么，问题来了，检出多种病毒阳性是合并感染吗?需要同时治疗吗?

　　患儿的血液和咽拭子，检出6种病毒，真的是存在这6种病毒同时感染吗?

　　首先，EB病毒和巨细胞病毒的人群感染率很高，甚至可以终身感染，多数不致病，检出这2种病毒并不奇怪，况且现有研究对这2种病毒的现症感染的诊断极为严格;

　　其次，严重腺病毒肺炎时，常会有机体免疫紊乱，此时抗体检测可能会出现假阳性;

　　再次，在既往健康、无免疫缺陷或不全(如早产儿)的患者中，诊断混合型感染的时侯应该慎重;

　　最后，如果判定为先后感染或其中一种合并感染，需要有充分的证据。

　　本案例中，阿翔虽然营养不好，但是平素身体健康，生病不多，提示先天性免疫缺陷的可能性不高。本次感染，检出8种病原体，除了腺病毒外，其他病原体感染的可能性值得探讨。

　　如果无法判断是否存在多种病毒感染的情况下，能否经验性抗病毒治疗呢?

　　有些人可能会抱着“宁可错杀，也不放过”的心理。事实上，目前的抗病毒药物中，广泛使用的利巴韦林、阿昔洛韦、更昔洛韦对抗病毒的疗效均不确切。目前，除了乙肝病毒、肝炎病毒的抗病毒疗效确切之外，其他多数病毒感染的抗病毒治疗的疗效均不确切。

　　对于巨细胞病毒和EB病毒现症感染，诊断标准苛刻，抗病毒指征严格，常常需要有很多证据来证明才会使用抗病毒药(多用于婴幼儿和有免疫缺陷/抑制者，或器官移植，或多器官感染证据，或噬血细胞综合征等)。

　　而腺病毒、单纯疱疹病毒和细小病毒的抗病毒治疗均疗效不确切。因此，本案例中，患儿抗病毒治疗可能不会获益，反而可能加重肝肾负担和免疫紊乱的风险。

　　10.下列属于腺病毒肺炎的并发症的是( )

　　A.呼吸衰竭

　　B.急性呼吸窘迫综合征

　　C.中毒性脑病或脑炎

　　D.脓毒症

　　E.噬血细胞性淋巴组织细胞增多症

　　分析了对症治疗和对因治疗，还有很重要的一方面，就是合并症/并发症的治疗。其中，阿翔来诊时烦躁不安、激惹，引起了医生的重视。在给予吸氧和雾化时，阿翔很抗拒(用手扯开、哭闹)，而不吸氧和其他治疗时，他能安静躺着(但血氧饱和度不稳定)。

　　那么，究竟是被宠坏而任性娇气，还是身体不适而烦躁不安呢?

　　患儿父母都是土生土长的广州人(这种情况通常意味着土豪)，而孩子通常是十分受宠的，容易因为娇气、任性而不肯配合治疗。而如果不考虑性格原因，有时候容易让医生误判为激惹、烦躁不安，需要仔细鉴别。

　　但是，阿翔的妈妈告诉我，阿翔是双胞胎之一，他们还有一个姐姐。阿翔的妈妈还说，她这几年生了这三个孩子，都是在家带娃，逐渐变成家庭主妇，家庭重担自然落在了阿翔父亲身上。阿翔父亲有一次烫伤，导致脸、颈部和上肢多处疤痕，没有了正式工作，平时也只能靠打点零工(电工)补贴家用。而一家人的生活(包括2个老人，一家7口)，全部依赖于其中一套拆迁房的租赁，日子不可谓不拮据。

　　阿翔一家其实过得比较清贫，阿翔母亲说孩子从小也相对懂事。因此，我们可以初步判断，阿翔这次不肯配合治疗，并不是因为娇气、任性，而更是可能身体有不适。这种判断在后来得到验证，肺炎好转后，患儿神经系统症状消失，是个乖巧的娃儿。

　　有神经系统受累时，常常提示重症肺炎，特别是腺病毒B组7型引起的肺炎。偶有报道，脑膜炎和脑炎与腺病毒感染相关;严重病例，可以并发中毒性脑病。中毒性脑病，常表现为一般情况差、精神萎靡，或嗜睡、易激惹，有时烦躁与萎靡相交替，重症出现惊厥及昏迷。本病是重症肺炎的严重并发症，进展极快，可在短时间内导致颅内压升高、心跳呼吸暂停，需要警惕和及时识别。

　　患儿有嗜睡、易激惹，有时烦躁与萎靡交替;体格检查没有脑膜刺激征，生理反射存在，病理反射阴性。鉴于突出的神经系统症状，我们给患儿做了腰椎穿刺术和头颅MR，初步排除了颅内感染和脑病。

　　图二：患儿出院前复查的胸部CT示：双肺肺炎较前好转，现双肺透亮度不均，考虑并小气道病变;右肺上、下叶支气管及左肺下叶前基底段支气管稍扩张。

　　阿翔还一度病情加重，转至重症监护室(ICU)及行支气管镜检查及肺泡灌洗术，在对症支持治疗后病情逐渐好转出院。留下了闭塞性支气管炎的后遗症，需要长期的康复和随访。

　　后记：医学是一门概率科学，具有不确定性。生与死，只有概率，没有定数。同样的方法、同样的药物，有人转危为安，有人却坠入悬崖，这就是生命的复杂性和医学的风险性。此处，我们不是为了批评某种做法，而是想说其实很多时候医生也很难抉择。动态观察、动态评估是灵丹妙药，治疗—评估—再治疗—再评估，有时候才是最好的良方。也许，医生是一个最不应该出错的职业，但又是一个不可能不出错的职业。